Kankeronderzoek op mensenmaat: net dat i3Dsje meer

Kankeronderzoek op mensenmaat: net dat i3Dsje meer

Wereldwijd zoeken wetenschappers naar de zwakke plek van kanker. Vandaag gebeurt kankeronderzoek vooral in twee dimensies, namelijk in het plastic vlak van petrischaaltjes. De kloof tussen wat in het laboratorium groeit en wat de realiteit ons laat zien, is groot, hoewel de kankercellen dezelfde zijn. Een zich ontwikkelende ‘petrischaaltumor’ lijkt namelijk meer op een flinterdun velletje papier dan op een vlezige knobbel. Precies omdat de wetenschap nog niet zover is dat er levensechte tumoren buiten het lichaam kunnen gekweekt worden, loopt aan de UGent een innovatieve studie waarbij er geen brillen of merkkledij, maar wel tumoren worden nagemaakt. Die willen ze gebruiken om het tijdrovende en peperdure onderzoek naar kankermedicijnen efficiënter te laten verlopen. 

Eén op tienduizend succesvol

            “Ik vrees dat ik slecht nieuws heb: het is kanker.” Alleen al in ons land krijgen jaarlijks meer dan 65.000 mensen deze vreselijke boodschap te horen in de steriele luchtbel van de consultatieruimte. “Kanker, wat nu?” Wat de scalpel is voor chirurgen, is chemotherapie voor oncologen. Bij kanker denkt men logischerwijs aan chemo en bij chemo aan misselijk zijn, kokhalzen en haarverlies. Ondanks die nare bijwerkingen past ‘overleven’ steeds vaker binnen dit rijtje. Tegenwoordig beschikken oncologen immers over een steeds uitgebreider en krachtiger arsenaal aan chemotherapeutica: kanker is niet langer een ongeneesbare ziekte.

De zoektocht naar chemotherapeutica is echter een proces van lange adem. Het verhaal begint bij het in-vitro-onderzoek met kankercellijnen in cultuurflessen en petrischaaltjes, vervolgens de in-vivodierstudies met muizen en tenslotte de klinische proeven met mensen. Het gebeurt echter zelden dat een beloftevol kandidaat-medicijn de finish haalt: van elke 10.000 moleculen aan de start blijft uiteindelijk slechts één veilig en effectief over. Precies daarom gaat tot één miljard euro en twaalf jaar op aan de ontwikkeling van slechts één chemotherapeuticum. Des te belangrijker wordt het om de tekortkomingen van het huidige kankeronderzoek aan de kaak te stellen.

Tumorecosysteem

Aanvankelijk werden tumoren beschouwd als weefsels die bijna uitsluitend uit kankercellen bestaan. Meer recent werd deze opvatting echter verworpen. Gemakshalve worden tumorcellen nu onderverdeeld in twee grote groepen: de kwaadaardige kankercellen en de schijnbaar gezonde tumorgeassocieerde gastheercellen. Deze laatste groep bestaat onder andere uit vetcellen, bindweefselcellen, endotheelcellen (die bloedvaten vormen) en immuuncellen. Al deze cellen hebben één gitzwarte eigenschap gemeen: de mogelijkheid om het voortbestaan van de kankercel te garanderen en zijn groei te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan de onstilbare trek van kwaadaardige cellen naar zuurstof en voedingsstoffen waarvoor talrijke bloedvaten, zoals ware snelwegen, worden aangelegd door de gastheercellen. Tussen al die tumorcellen in vindt men een vlechtwerk van collageen, hyaluronzuur en andere signaal- en structuurmoleculen terug. Deze vitale structuur wordt de extracellulaire matrix (ECM) genoemd en biedt naast stevigheid en rigiditeit eveneens bewegingsvrijheid aan de kankercellen. Samen vormen deze drie componenten (kankercellen, tumorgeassocieerde gastheercellen en ECM) het tumorecosysteem. Binnen dit ecosysteem communiceert elke kankercel met tal van zijn buurcellen en ECM-bestanddelen via ontelbare signaalnetwerken die elk op hun eigen manier het metabolisme van de kankercellen beïnvloeden.

In de poging om kanker voor eens en voor altijd te doorgronden, dreigen onderzoekers de hierboven geschetste heterogeniteit van de tumor uit het oog te verliezen. Ze baseren zich namelijk nog maar wat te vaak op experimenten met uitsluitend kankercellen in een plat vlak. Dit gegeven roept een tantaliserende vraag op: als wetenschappers de situatie in het lichaam zo halsstarrig negeren en voorbij gaan aan het ecosysteemconcept én de derde dimensie, kan het huidige in-vitro onderzoek toch nooit helemaal voorspellen wat de resultaten bij patiënten zullen zijn? Daarom wordt de afgelopen jaren vanuit de kliniek steeds luider gepleit voor een 3D ecosysteemgerichte aanpak van het kankeronderzoek.

Scaffolds

In een eerste luik van de Gentse studie werden sponsachtige structuren (scaffolds) ontwikkeld. Deze poreuze cilindertjes zijn vier millimeter hoog en hebben een diameter van zes millimeter. Via 3D-printing werden de scaffolds laagje voor laagje vervaardigd uit polymelkzuur. Een belangrijke beperking van deze kunststof is het relatieve gebrek aan biocompatibiliteit. Dit is de mate waarin cellen geneigd zijn om te interageren met hun ‘ondergrond’, het plastic zeg maar. Daarom werden de scaffolds bij een volgende stap eerst bewerkt met hoogenergetisch plasma (de vierde aggregatietoestand) om ze vervolgens van een gelatine laagje te voorzien. Uit eerdere experimenten is immers gebleken dat deze modificaties de afstoting van het plastic tegen cellen doet verminderen. Vergelijk het met velcro op een regenjas: zonder die klittenband (de gelatine) kan er immers geen sluitende verbinding tussen twee lappen (cel en plastic) gemaakt worden. Vervolgens werden de scaffolds opgeladen met een collageengel, vermengd met kankercellen en tumorgeassocieerde bindweefselcellen. Na wekenlange incubatie in een groeimedium ontstonden zo gekoloniseerde scaffolds die het tumorecosysteem beter dan petrischaaltjes konden nabootsen. In een tweede luik werden die gekoloniseerde scaffolds geïmplanteerd in het buikvlies van muizen. Na een handvol weken werden de muizen geëuthanaseerd en kon via microscopisch onderzoek worden aangetoond dat de implantaten tjokvol cellen zaten. Onverwacht was wel dat er werd vastgesteld dat in de implantaten niet enkel immuuncellen (die het lichaamsvreemde implantaat wilden opruimen) aanwezig waren, maar er werden ook bloedvaten, vetcellen, spiercellen en heel wat andere gastheercellen aangetroffen. Met andere woorden, na een tijdje te zijn ingepland, leken de poreuze cilindertjes nog meer op levensechte tumoren!

Maatschappelijke relevantie

De farmaceutische industrie is van groot belang voor de Belgische economie, want ze is goed voor ruim 10% van diens export. Aangezien de financiële crisis hard om zich heen slaat en de nieuwe generatie aan medicijnen tot een kostenexplosie leiden, zijn kostenbesparende innovaties meer dan welkom voor de farma, maar uiteindelijk ook voor overheid én patiënt. Om falen van kandidaat-medicijnen vroegtijdig te signaleren, zouden scaffolds ingezet kunnen worden. Zij zouden het gedrag van een kwaadaardige tumor immers heel wat beter kunnen nabootsen dan de huidige petrischaaltjes en zo bijkomend nutteloos -maar peperduur- onderzoek voorkomen. Kortom, scaffolds bevinden zich op het snijvlak van de maatschappij en het onderzoek.