INTERACTION OF ACYCLIC NUCLEOSIDE PHOSPHONATES WITH THE TWO 6-OXOPURINE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE PURINE SALVAGE ENZYMES FROM E. coli

Nieuwe wapens in de strijd tegen bacterie

Besmette sojascheuten waren eind mei de oorzaak van een uitbraak van de EHEC-bacterie in Noord-Duitsland. Naast miljoenen euro’s schade voor de tuinbouwsector in bijna heel Europa was er ook veel menselijk leed. De bacterie was resistent tegen veel gebruikelijke antibiotica en eiste uiteindelijk 52 doden. Antibiotica resistente bacteriën veroveren de laatste tijd steevast meer terrein. Indien deze trend zich verderzet, kunnen we af te rekenen krijgen met voorheen behandelbare ziektes die onbehandelbaar zijn geworden, zoals in de dagen vóór de ontdekking van antibiotica. Het probleem van antibiotica resistentie is vandaag de dag een van de grootste uitdagingen van de farmaceutische industrie. In mijn onderzoek worden voor het eerst de antibacteriële eigenschappen van een groep antivirale stoffen getest. We hopen daarmee de eerste stappen te zetten naar de ontdekking van een nieuwe groep antibiotica en nieuwe wapens te leveren in de strijd tegen bacteriën.

De bacteriële wereld is nooit opgezet geweest met onze pogingen om haar uit te roeien. De komst van antibiotica werd beantwoord met meedogenloze selectie van resistente bacteriën en uitwisseling van resistentiegenen binnen en tussen verschillende soorten bacteriën. De farmaceutische industrie bleef echter de bovenhand houden dankzij de ontwikkeling van nieuwe moleculen. Tussen 1940 en 1962 werden meer dan 20 klassen antibiotica op de markt gebracht. Maar sinds de jaren ‘70 hebben slechts twee nieuwe klassen de weg naar de markt gevonden en de laatste twee decennia zijn we steeds meer achterop aan het geraken. De nood aan nieuwe antibiotica die op een andere manier werken dan de vorige is hoger dan ooit. 

Internationaal onderzoek

Een antwoord vinden op die vraag was het doel van mijn onderzoek aan The University of Queensland in Brisbane, waar ik deel uitmaakte van een onderzoeksteam van de Katholieke Universiteit Leuven (België), The University of Queensland (Australië) en de Academy of Sciences of the Czech Republic (Tsjechië). Het hoofddoel van dit team van wetenschappers is onderzoek naar een nieuw geneesmiddel tegen malaria, want ook in de strijd tegen malariaparasieten hebben we te kampen met resistentie. Een aantal moleculen die het team bestudeert heb ik geanalyseerd op hun werking tegen bacteriën. De onderzochte moleculen behoren tot een klasse geneesmiddelen die oorspronkelijk op de markt kwam in de jaren ’80 om infecties te bestrijden die veroorzaakt worden door virussen (zoals het hepatitis B en HIV virus). Ze worden ‘acyclische nucleoside fosfonaten’ genoemd (afgekort ANP). Deze stoffen blokkeren een aantal enzymen die bij virussen nodig zijn voor de synthese en replicatie van DNA, hetgeen noodzakelijk is om te overleven. Tot op heden is er nog geen onderzoek gedaan of ook enzymen van bacteriën worden geblokkeerd door de ANPs. Indien dit inderdaad zo blijkt te zijn, hebben we te maken met moleculen die op een geheel nieuwe manier bacteriën te lijf gaan. 

Veelbelovende resultaten

In het eerste deel van mijn onderzoek werd het blokkerend effect van de ANPs bestudeerd door deze stoffen in een proefbuis te mengen met een reeks enzymen die bacteriën gebruiken om de bouwstenen van DNA aan te maken. Vervolgens werd gemeten of en in welke mate deze bacteriële enzymen werden geblokkeerd door de ANPs. Er werd gekozen om de enzymen te onderzoeken van de bacterie Escherichia coli. Deze bacterie komt zeer veel voor in het menselijk lichaam, is reeds goed gekend uit vorig onderzoek en de enzymen ervan zijn gemakkelijk aan te maken in het laboratorium.E. coli is ook frequent de oorzaak van infecties bij mensen en dedodelijke EHEC-bacterie uit Duitsland is bovendien een bepaalde E. coli stam. Het resultaat van dit onderzoek toonde tot onze verbazing dat een van de ANPs de bacteriële enzymen uitermate sterk blokkeerde. In de volgende fase probeerden we aan de hand van een aantal scantechnieken een driedimensionale afbeelding te maken van één van de E. coli enzymen, terwijl dit geblokkeerd wordt door een ANP. Het is nog even wachten op resultaten omtrent deze 3D ‘foto’s’, maar de eerste resultaten zijn veelbelovend! Vervolgens werd de interactie tussen het E. coli enzym en de sterkste ANP bestudeerd door middel van een andere scantechniek, namelijk NMR spectroscopie. Deze techniek liet ons toe na te gaan of er bepaalde delen van het enzym bewegingen ondergaan wanneer het geblokkeerd wordt door de ANP. De eerste resultaten van deze tests tonen sterke veranderingen van het enzym, waarbij het enzym als het ware in een minder voordelige positie wordt gedwongen door de ANP. Dit kan mogelijk een verklaring zijn voor de sterke blokkering van het enzym door de ANP. 

Gouden toekomst

De conclusie van mijn onderzoek is dat bacteriële enzymen in sterke mate door de ANPs worden geblokkeerd. Hiermee wordt voor het eerst beschreven dat deze klasse (oorspronkelijk antivirale) geneesmiddelen ook antibacteriële eigenschappen bezit. In vivo studies met levende bacteriën zullen nog moeten volgen om deze resultaten te bevestigen. Uit ander onderzoek van het team waarmee ik gewerkt heb, volgt ook dat de ANPs werkzaam zijn tegen malariaparasieten. Een gouden toekomst lijkt weggelegd voor deze klasse van geneesmiddelen! Antibiotica resistentie staat terecht in het centrum van de aandacht. Indien we willen blijven genieten van de moderne geneeskunde in haar huidige vorm zullen nieuwe klassen antibiotica de weg naar de markt moeten vinden. Dat is niet makkelijk in een economisch klimaat waar onderzoek en ontwikkeling van nieuwe antibiotica niet meer de voorkeur genieten van de farmaceutische industrie wegens een zware wetgeving en beperkte winst. Toch mogen we de toekomst niet te zwart inzien en mogen we de voordelen van antibiotica niet minimaliseren. “In many ways, this is it. This is potentially the end.”, verklaarde Tim Walsh, ontdekker van het resistentiegen NDM-1 van een multiresistente bacterie in New Delhi. Dit is misschien het einde van een huidige groep antibiotica, maar de zoektocht naar nieuwe antibiotica is een ‘neverending story’.