Persistente fosforen voor in vivo beeldvorming

Tumoren lichten op in het donker

In tegenstelling tot de meeste luminescente materialen, blijven persistent luminescente of ‘glow-in-the-dark’ materialen nog lange tijd licht uitzenden nadat ze blootgesteld werden aan licht met hogere energie. Veiligheidssignalisatie is de belangrijkste toepassing van deze materialen, maar ze worden ook gebruikt in allerlei speelgoed en gadgets. In principe zijn ze ook bruikbaar in de medische beeldvorming, mits de toxiciteit beperkt is en de emissiekleur zich in het rode tot infrarode gebied bevindt. Persistent luminescente deeltjes zouden zo kunnen bijdragen tot de vroegtijdige detectie en bestrijding van tumoren.

In de medische beeldvorming vindt stilaan een verschuiving plaats van conventionele beeldvorming (zoals radiografie en computertomografie) naar moleculaire beeldvorming. Met conventionele beeldvormingstechnieken worden vooral morfologische wijzigingen gedetecteerd. Moleculaire probes kunnen daarentegen de activiteit van biologische processen in beeld brengen. Dit is essentieel om dieper inzicht te krijgen in de ontwikkeling van tumoren en het ontstaan van bepaalde ziektes. Morfologische wijzigingen door een gezwel worden bovendien vaak laattijdig zichtbaar, terwijl biologische processen het ontstaan van een tumor reeds in een vroeger stadium kunnen onthullen.

Om een snelle en efficiënte detectie van tumoren te verkrijgen, is het dus noodzakelijk om de relevante biologische processen te monitoren. Dit kan gebeuren met probes of deeltjes die zich in het lichaam bevinden (in vivo) en een zekere straling uitzenden. Deze straling is noodzakelijk om informatie  buiten het lichaam te brengen. Door bijvoorbeeld bepaalde moleculen aan het oppervlak van de deeltjes vast te hechten, worden ze preferentieel in een kankergezwel gevangen. Het gezwel kan op die manier gelokaliseerd en gevolgd worden en ook andere toepassingen zijn dan niet meer veraf. Door medicijnen aan de deeltjes vast te hechten kan de tumor bijvoorbeeld zeer lokaal en efficiënt behandeld worden.

Beeldvorming met in vivo probes levert dus duidelijk een aantal ontzettend interessante mogelijkheden. Een bekend voorbeeld van deze probes zijn de radioactieve tracers die momenteel reeds gebruikt worden in PET en SPECT scanners. Deze deeltjes zenden echter radioactieve straling uit die schadelijk is voor de mens en het leefmilieu. Persistent luminescente materialen zijn hiervoor een interessant alternatief aangezien ze enkel onschadelijke en laagenergetische straling uitsturen.

Luminescente materialen zijn vaste stoffen die licht van een bepaalde kleur (bijvoorbeeld blauw) omzetten in een andere kleur (bijvoorbeeld rood). In tegenstelling tot bij de courante luminescente materialen, blijft bij persistent luminescente materialen de lichtemissie lange tijd na de excitatie aanhouden. Deze langdurige lichtemissie laat gebruik toe bij in vivo toepassingen. Hierbij worden persistent luminescente deeltjes belicht buiten het lichaam, vooraleer ze ingebracht worden in het lichaam. Vervolgens wordt met een heel gevoelige camera de lichtemissie gevolgd gedurende tientallen minuten. Het grote voordeel van persistent luminescente materialen is dat het lichaam niet belicht moet worden om de luminescentie te verkrijgen. De noodzakelijke belichting bij ‘normale’ luminescente materialen is problematisch aangezien vele stoffen in ons lichaam sowieso luminescent zijn en het signaal van de probes verstoren.

Om de in vivo probes te detecteren, moet de straling eerst door huid en weefsel heen propageren.  Niet elke soort straling wordt hierbij evenveel geabsorbeerd en is even goed detecteerbaar buiten het lichaam. De schadelijke straling die uitgezonden wordt door radioactieve deeltjes kan bijvoorbeeld heel gemakkelijk uit het lichaam ontsnappen. Laagenergetische straling, zoals zichtbaar licht, wordt echter veel meer geabsorbeerd en verstrooid in weefsels. Blauw en groen licht wordt zeer sterk geabsorbeerd door water en bloed, maar de absorptie van rood of infrarood licht is veel kleiner. Dit kan je zelf waarnemen door met gesloten ogen naar de zon of een felle lamp te kijken. Enkel het rode licht zal door de oogleden geraken. Luminescente materialen die een rode of infrarode emissie uitstralen zijn daarom veruit het meest geschikt voor in vivo beeldvorming.

Om efficiënte detectie mogelijk te maken, is niet alleen de kleur van het licht belangrijk maar ook de intensiteit van de uitgezonden straling. De persistente luminescentie moet voldoende intens zijn en voldoende lang aanhouden. Bovendien speelt ook de grootte van de deeltjes een belangrijke rol voor in vivo toepassingen. Te grote deeltjes kunnen niet goed in het lichaam verdeeld worden maar worden snel gevangen in de lever of de milt. Om dit te vermijden, krijgen de deeltjes een speciale oppervlakbehandeling en bedraagt de diameter vaak slechts enkele tientallen tot honderden nanometer.

Tot slot moet ook de toxiciteit van de deeltjes uitvoerig onderzocht worden vooraleer ze gebruikt worden in ons lichaam. Nanodeeltjes kunnen immers diep in weefsels en cellen binnendringen. De kans bestaat dat de in vivo probes hierbij celdood veroorzaken. Zeer kleine partikels kunnen zelfs in de celkern worden opgenomen, waardoor het genetisch materiaal beschadigd kan raken. Uiteraard kunnen enkel deeltjes die geen of nauwelijks toxiciteit uitlokken, gebruikt worden voor medische toepassingen.

Het is dus een hele uitdaging om materialen te vinden die geschikt zijn als in vivo probes. Het aantal persistent luminescente materialen met een intense en langdurige rode emissie is zeer beperkt. Bovendien zijn vele materialen toxisch en niet stabiel in waterig milieu. In dit onderzoek werd een persistent luminescent materiaal geoptimaliseerd voor in vivo beeldvorming.  Dit luminescent materiaal is calciumnitridocilicaat gedoteerd met europium en thulium, of Ca2Si5N8:Eu,Tm voor de chemici. Verschillende strategieën werden gevolgd om de persistente lichtemissie te versterken. Bovendien werd geanalyseerd hoe kleine nanodeeltjes op een efficiënte manier verkregen kunnen worden. Tot slot werd ook de toxiciteit van de nanodeeltjes onderzocht, waaruit bleek dat de partikels weinig tot niet toxisch zijn. De intensiteit van de deeltjes was echter nog steeds te zwak voor nauwkeurige in vivo beeldvorming.        

Hoewel persistent luminescente materialen zeer interessant zijn voor medische beeldvorming, staat het onderzoek ernaar nog in zijn kinderschoenen. Door gebruik in muizen werd reeds aangetoond dat het potentieel van deze materialen groot is, maar doorgedreven onderzoek is en blijft noodzakelijk om de stap naar het menselijk lichaam te zetten. De toekomst zal uitwijzen of persistent luminescente deeltjes effectief een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de medische beeldvorming. Een ding is zeker: de mogelijkheden van moleculaire beeldvorming zijn enorm en elke kans moet met beide handen gegrepen worden!