Groene chemie: een drastische inperking van de hoeveelheid oplosmiddel

Eén van de gevolgen van onze steeds groeiende welvaart is een toenemende druk op het milieu en op natuurlijke grondstoffen. Hierdoor wordt duurzaamheid een fundamenteel belangrijk thema in alle aspecten van de samenleving. Dit uit zich onder andere in een publieke bewustwording van het effect van verschillende  industriële productieprocessen op ons milieu. Een cruciale uitdaging is om in de toekomst meer te kunnen doen met minder grondstoffen, hulpstoffen en energie, met andere woorden met een kleinere ecologische voetafdruk.

De chemische en de farmaceutische industrie behoren tot de belangrijkste peilers van de Belgische economie. Ter illustratie: de farmaceutische sector alleen al stelt ongeveer 30 000 mensen tewerk. Tevens worden net deze industrieën beschouwd als de meest vervuilende, met de grootste productie van afvalstoffen. Zo worden bijvoorbeeld bij de productie van 1 kg medicijnen gemiddeld 40 kg afvalstoffen geproduceerd (Sheldon, 2007). Het overgrote deel hiervan wordt verbrand waarbij gigantische hoeveelheden CO2 vrijkomen. Omdat deze industrieën zo sterk vertegenwoordigd zijn in ons land zijn we ertoe verplicht om chemische en farmaceutische productieprocessen zo veel mogelijk te optimaliseren. Een minimale impact op het milieu moet hierbij het ultieme doel zijn.

Hoewel reeds belangrijke inspanningen zijn geleverd (Dunn, 2012), is er op sommige domeinen nog veel ruimte voor verbetering. Een specifieke uitdaging ligt bij reacties die omwille van diverse redenen onder sterk  verdunde omstandigheden  uitgevoerd dienen te worden. Dit betekent dat er in verhouding tot de gebruikte hoeveelheid materiaal dat deelneemt aan de chemische reactie, een grote hoeveelheid oplosmiddel nodig is. Een voorbeeld van een typische reactie die onder dergelijke omstandigheden moet uitgevoerd worden is de vorming van een macrocyclische structuur. Dit is een cyclische molecule waarvan het ringvormig gedeelte bestaat uit minimaal 12 atomen. Afhankelijk van hun structuur kunnen ze een sterke therapeutische werking hebben en daarom worden ze vaak gebruikt als actief bestanddeel van geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld in medicijnen ter behandeling van kanker (Driggers, Hale, Lee, & Terrett, 2008). Om deze macrocyclische moleculen selectief aan te maken, wordt volgens bestaande methoden sterk verdund gewerkt omdat anders veel nevenproducten en dus onzuiverheden worden gevormd (Yudin, 2015). Dit leidt tot een groot verbruik aan oplosmiddelen per kg finaal product. Wanneer men toch onder minder verdunde omstandigheden zou werken, om het verbruik aan oplosmiddelen in te perken, zorgen de nevenproducten van de macrocyclisatiereactie opnieuw voor een belasting van het milieu omdat deze moeilijk te verwijderen zijn uit het reactiemilieu.

Omdat het oplosmiddel dus een zeer groot aandeel beslaat van de ecologische voetafdruk bij de productie van deze macrocyclische structuren, werd in deze thesis onderzocht of er tijdens de vorming van deze moleculen een in situ recuperatie van het oplosmiddel kan plaatsvinden. Er werd aangetoond dat dit mogelijk is door de intelligente integratie van een membraanscheiding in het syntheseproces. Een membraan is een semi-permeabele barrière tussen twee fasen. Wanneer membranen ingezet worden in organisch solventmilieu om kleine opgeloste moleculen te scheiden op moleculair niveau spreekt men over organische solvent nanofiltratie. Een groot voordeel van nanofiltratie is dat deze scheidingstechniek zeer weinig energie vereist ten opzichte van klassieke scheidingstechnologieën zoals destillatie omdat ze geen fase-overgang impliceert. Omdat de scheiding gebeurt bij omgevingstemperatuur wordt thermische degradatie van waardevolle componenten bovendien vermeden.

Het reactiemengsel, waarin een optimale hoeveelheid aan reagentia aanwezig is, wordt tijdens de reactie naar een filtratie-eenheid geleid. Hierin wordt met behulp van het membraan het oplosmiddel afgescheiden van de reagentia, de gewenste moleculen en de katalysator. Het opgezuiverde oplosmiddel wordt vervolgens teruggestuurd naar het reactorgedeelte. Aan deze reactor worden continu en op gecontroleerde wijze reagentia toegevoegd waardoor een continue reactie en recuperatie van het oplosmiddel plaatsvindt. Op deze wijze wordt met een veel beperktere hoeveelheid oplosmiddel een grotere hoeveelheid gewenst product gevormd.

De werking van dit membraan-geassisteerde syntheseproces werd in deze thesis aangetoond voor een modelmolecule waarvan het ringvormig gedeelte uit twaalf atomen bestaat, één van de meest uitdagende macrocyclische structuren om te vormen (Galli & Mandolini, 2000). Het cyclische productmolecule kon gesynthetiseerd worden met 70% minder oplosmiddel dan wanneer de synthese gebeurt op de klassieke wijze. De verwachting is dat mits verdere optimalisatie het systeem verder verbeterd kan worden, waarbij de vorming van onzuiverheden sterk teruggedrongen kan worden.

Om het duurzaam karakter van dit proces verder te versterken werd er bijkomend voor gekozen om de reactie te laten doorgaan in ethylacetaat, een veel ‘groener’ oplosmiddel dan bijvoorbeeld het klassiek gebruikte dichloormethaan (Prat et al., 2016). Zowel op ecologisch vlak als op gezondheidsvlak is ethylacetaat een veel interessanter oplosmiddel.

Vanuit zowel economisch als ecologisch standpunt kan dus besloten worden dat deze werkwijze belangrijke voordelen met zich meebrengt. Bedrijven die het in deze thesis uitgewerkte procedé gebruiken voor het uitvoeren van reacties onder sterk verdunde condities, kunnen mogelijk enorme hoeveelheden oplosmiddel besparen terwijl dezelfde of zelfs een beduidend grotere hoeveelheid gewenst product gevormd kan worden. Een grote troef hierbij is dat membraansystemen vrij eenvoudig geïmplementeerd kunnen worden in bestaande reactorsystemen.

Bibliografie

Driggers, E. M., Hale, S. P., Lee, J., & Terrett, N. K. (2008). The exploration of macrocycles for drug discovery [mdash] an underexploited structural class. Nat Rev Drug Discov, 7(7), 608-624.

Dunn, P. J. (2012). The importance of Green Chemistry in Process Research and Development. Chemical Society Reviews, 41(4), 1452-1461.

Galli, C., & Mandolini, L. (2000). The Role of Ring Strain on the Ease of Ring Closure of Bifunctional Chain Molecules. European Journal of Organic Chemistry, 2000(18), 3117-3125.

Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., & Dunn, P. J. (2016). CHEM21 selection guide of classical- and less classical-solvents. Green Chemistry, 18(1), 288-296.

Sheldon, R. A. (2007). The E Factor: fifteen years on. Green Chemistry, 9(12), 1273-1283.

Yudin, A. K. (2015). Macrocycles: lessons from the distant past, recent developments, and future directions. Chemical Science, 6(1), 30-49.