Slow Sodium Inactivation and Scale Invariant Excitability

Hoe werken onze hersenen? Zullen we ze ooit volledig begrijpen? Zullen we verstaan hoe een gedachte tot stand komt, wat een herinnering is en hoe een waarneming tot een welbepaalde actie leidt? Om die vragen te beantwoorden hebben we niet genoeg aan de traditionele aanpak van de psychologie. We moeten begrijpen hoe het er aan toe gaat op het kleinste niveau in ons brein, hoe de individuele zenuwcellen met elkaar communiceren en netwerken vormen en hoe dit leidt tot acties, herinneringen en leerprocessen. Een dergelijke aanpak vereist het gebruik van wiskundige modellen, die met behulp van vergelijkingen beschrijven hoe zenuwcellen evolueren en signalen van omliggende zenuwcellen verwerken. Door de enorme groei in computerkracht de laatste decennia wordt het steeds gemakkelijker dergelijke modellen op grote schaal te simuleren en bijgevolg inzicht te verkrijgen in hoe informatie verwerkt wordt in netwerken van zenuwcellen.

Veel zaken zijn echter nog niet gekend, en elke week publiceren wetenschappers wel experimentele resultaten die leiden tot nieuwe en interessante inzichten. Vele daarvan kunnen begrepen worden met de bestaande wiskundige modellen, maar af en toe lukt dat niet en moeten fundamenteel nieuwe concepten bedacht worden. Een gebied in de neurowetenschap dat nog helemaal niet ontgonnen is, handelt over de eigenschappen van zenuwcellen over langere tijdsperiodes, denk aan uren en dagen. Dergelijke tijdschalen zijn 'lang' omdat in een niet zo heel ver verleden de maximumduur van experimenten begrensd was tot enkele minuten. Nochtans zijn dergelijke tijdschalen uitermate belangrijk, omdat leer- en andere processen die onze acties bepalen zich afspelen op dit niveau. De bouwstenen van onze uitgebreide simulaties, namelijk de wiskundige modellen van individuele zenuwcellen, moeten dus een accurate beschrijving geven van die eigenschappen.

Over dergelijke effecten handelde ook mijn thesis: recente experimenten, die tot enkele dagen konden duren, gaven aan dat er een onverwachte en zeer vreemde variabiliteit zit in de activiteit van zenuwcellen, die speelt op precies die lange tijdschalen. Met 'activiteit' bedoelen we de elektrische pulsen die zenuwcellen naar elkaar sturen, en die ze gebruiken om te communiceren. Het zit zo: als een zenuwcellen genoeg elektrische pulsen krijgt van andere, omliggende zenuwcellen, kan die zenuwcel zelf een elektrische puls geven. De zenuwcel wordt dus gestimuleerd tot het geven van een puls, en kan dan op zijn beurt andere zenuwcellen stimuleren tot het geven van pulsen. De patronen van pulsen die op die manier ontstaan, vormen de basis van elke actie, elke beslissing, elke herinnering en elk leerproces. Het is dus uitermate belangrijk goed te begrijpen wanneer en hoe die zenuwcellen precies pulsen geven.

In experimenten probeert men dit te begrijpen door zelf een bepaalde, geïsoleerde zenuwcel te stimuleren en vervolgens te meten of en wanneer die zenuwcel pulsen geeft. Tot voor kort kon dit enkel over relatief korte tijdsintervallen, omdat bij dergelijke metingen de cel altijd beschadigd werd. Door de ontwikkeling van een nieuwe techniek, waarbij de cel intact blijft, kunnen dergelijke experimenten nu tot enkele dagen duren. Als zo'n cel tijdens een dergelijke experiment altijd op dezelfde manier gestimuleerd wordt, verwacht men volgens de klassieke modellen altijd een puls met dezelfde waarschijnlijkheid. Dit wil niet zeggen dat men altijd een puls verwacht. Vergelijk het met het opgooien van een muntstuk. De kans dat het met de kopzijde naar boven land, is altijd één tweede. Je verwacht dus dat het in de helft van de gevallen met de kopzijde naar boven land. In een zenuwcel verwacht men dat de kans op een puls, bij dezelfde vorm van stimulatie, ook altijd een vaste waarde heeft (niet noodzakelijk één tweede). Wat men zag echter, was dat die kans varieerde in de tijd, zodat als ze op maandagmorgen één tweede was, ze tegen dinsdagmiddag even goed één derde kon zijn, of zeven achtsten, of nog een andere waarde.

Dan reist de vraag hoe een dergelijke variabiliteit ontstaat, en hoe ze in een wiskundig model kan gevat worden op een zodanige manier dat het de experimentele waarnemingen beschrijft en bruikbaar is als bouwsteen voor uitgebreidere simulaties van netwerken van cellen. Om die vraag te beantwoorden, moeten we begrijpen hoe een zenuwcel pulsen geeft. Het zit zo: een zenuwcel drijft rond in een oplossing van geladen deeltjes, zogenaamde ionen. Binnenin de cel zitten er minder positief geladen ionen dan erbuiten, zodat de cel negatief geladen is tegenover zijn omgeving. In het celmembraan, een dun vlies dat de cel afbakent, zitten kleine kanaaltjes die enkel opengaan als de cel voldoende gestimuleerd wordt. Als die kanaaltjes open zijn, kunnen de ionen er doorheen vloeien, wat er voor zorgt dat de lading van de cel tijdelijk positief wordt. Kort daarna herstelt het evenwicht zich weer en krijgt de cel zijn negatieve lading terug.

Als nu het aantal kanaaltjes in het celmembraan vermindert, leidt dit tot een verlaging van de kans op een puls. Door te veronderstellen dat dit aantal verandert op een toevallige manier, wiskundig heet dit proces een random walk (of dronkenmansbeweging), kon ik de verandering van de kans op een puls verklaren en in een wiskundig model gieten. Biologisch gezien is dit een plausibele hypothese, omdat die kanaaltjes niet voor eeuwig in het celmembraan zitten. Ze worden binnenin de cel aangemaakt, waarna ze tot bij het celmembraan gebracht worden, daar hun werk doen en na verloop van tijd ontbinden, om dan plaatst te maken voor nieuwe kanaaltjes. Door het wiskundig model dat we op die manier construeerden te onderwerpen aan dezelfde vorm van stimulatie als in de experimenten, konden we aantonen dat die hypothese de variabiliteit in de kans op een het geven van een puls inderdaad verklaart.

Op die manier is het nut van dit thesiswerk tweeledig. Enerzijds geeft het aan dat het interessant kan zijn een poging te doen rechtstreeks de evolutie van de hoeveelheid kanaaltjes in het celmembraan te volgen, om op die wijze de hypothese te bevestigen of te ontkrachten. Anderzijds kan dit model gebruikt worden als vertrekpunt voor grotere simulaties van netwerken van zenuwcellen, om zo te kijken welke invloed die variabiliteit heeft op de patronen van pulsen die een dergelijk netwerk genereert.